Синдром Тюрко (по имени канадского хирурга J. Turcot) так же может рассматриваться как один из фенотипических вариантов САП. Впервые описан в 1959 г., характеризуется сочетанием неоплазий толстой кишки с нейроэпителиальными опухолями головного мозга (медуллобластомой (в 80%), пинеобластомой, астроцитомой, пинеаломой или кистами шишковидной железы). Так же у пациентов с синдромом Тюрко повышен риск возникновения опухоли печени (гепатобластомы или гепатоцеллюлярного рака), которые развиваются, наряду с опухолями головного мозга, раньше полипоза толстой кишки (в 2-3 года). Следует отметить, что молекулярный патогенез синдрома Тюрко неоднороден, кроме мутации в гене APC, может быть обусловлен мутациями в генах репарации ДНК (MLH1 или PMS2), и таком случае относится к синдрому Линча, и члены выявленной семьи должны проходить молекулярный и клинический мониторинг в соответствии с рекомендациями, разработанными именно для синдрома Линча. [3,6,7]

Молекулярный патогенез САП.

Развитие САП связано с мутациями в гене АРС (Adenomatous Polyposis Coli), который идентифицирован на хромосоме  5q21 в 1991 году. Ген АРС относится к генам-супрессорам, состоит из 15 экзонов. Мутации гена АРС в большинстве случаев являются большими делециями, которые трудно выявить. Относятся к герминальным мутациям (подобные мутации присутствуют уже на стадии зиготы и передаются вертикальным путем от родителей). К настоящему времени известно более 900 мутаций. Это дает широкий спектр клинических проявлений заболевания, которые в  течение жизни манифестируют в разном возрасте, а тяжесть проявления синдрома зависит от типа мутации в гене АРС. В табл. 1 приведены данные разных авторов по локализациям мутаций в гене АРС и связанные с ними возможные фенотипические проявления заболевания.

Из таблицы 1 видно, что риск развития как фенотипической формы САП, так и внекишечные проявления возможно предположить по локализации мутации в гене APC, которые на сегодняшний день изучены достаточно детально. [1-7]

В настоящее время отдельно выделяют MUTYH-ассоциированный полипоз, который наследуется аутосомно-рецессивно, и обусловленный герминальной мутацией обоих аллелей MUTYH гена. Толстокишечный фенотип имитирует АСАП, поэтому данный полипозный синдром будет рассмотрен в данном обзоре. Большинство пациентов имеют от 10 до нескольких сотен аденом. Кроме того, биаллельные герминальные  MUTYH мутации были обнаружены у некоторых пациентов с ранним колоректальным  раком, не ассоциированным с полипозом. В большинстве случаев у пациентов выявляются аденоматозные полипы, однако у некоторых больных данной группы неоплазии толстой кишки предсталены зубчатыми аденомами или сочетанием аденоматозных и зубчатых образований. Колоректальные полипы обычно развиваются в возрасте около 40 лет. Риск колоректального рака  составляет 19% в возрасте 50 лет и 43% в возрасте 60 лет. Средний возраст малигнизации составляет 48 лет. Риск возникновения рака у родственников  гетерозиготной MUTYH- мутацией  сравним с таковым среди родственников первой степени родства пациентов со спорадическим колоректальным раком.

MUTYH ген состоит из 16 экзонов и расположен на хромосоме 1p34.3-р32.1. MUTYH кодирует ДНК гликозилаз, участвующих в эксцизионной репарации от 8-oxoG:есть несовпадения, вызванные окислительного повреждения ДНК.

Биаллельные MUTYH мутации встречаются примерно у 30% пациентов с 10-100 полипами и у 15% пациентов с 100-1000 полипами. У пациентов с >15 синхронными аденомами и колоректальным раком в возрасте до 50 есть очень высокий шанс выявления  биаллельных MUTYH мутаций.

Молекулярный и клинический скрининг семей с САП.

Клинический диагноз САП подтверждается при колоноскопии выявлением многочисленных полипов у родственников первой линии пораженного пациента. Гететическое тестирование начинают с носителя синдрома. Других родственников тестируют в случае выявления мутации в гене APC у носителя. Риск наследования герминальной мутации составляет 50%, что характерно для любого аутосомно-доминантного заболевания. Герминальная мутация выявляется у 30-80% пациентов с САП, но у 30% она возникает de novo в результате мозаицизма. Если у пораженного полипозом пациента ни APC, ни MUTYH мутации не обнаружены, или генетическое тестирование не проводилось, родственники первой линии родства обследуются как пациенты с САП. Если же выявлены, то всем родственникам, с подозрением на САП, проводится прямое тестирование ДНК.

В первую очередь мониторинг САП включает ежегодную колоноскопию с биопсией начиная с 10-12 летнего возраста вплоть до 35 лет. Для родственников колоноскопию нужно начинать с пубертатного возраста или ориентироваться на такие клинические проявления как диарея, боли в животе, кровь в кале, метаболические расстройства (гипопротеинемию, гипохолестеринемию, гипокалиемию), вторичный иммунодефицит, дисбактериоз. В семьях с аттенуированной формой САП (АСАП) обследование начинают в более позднем подростковом возрасте (с 15 лет). Скрининговые колоноскопии членам семей при САП проводятся до обнаружения первых полипов толстой кишки. Во время выполнения колоноскопии необходимо описать количество полипов, их размер и распределение по отделам толстой кишки, из наиболее крупных полипов проводится биопсия. Применение вспомогательных методик визуализации (хромоскопия, узкоспектральный осмотр, осмотр с увеличением) повышает частоту выявления неоплазий толстой кишки у данной группы пациентов. (Рис.2)

Следует уделять особое внимание качеству подготовки толстой кишки к эндоскопическому исследованию. В 2014 году был проведен метаанализ, включивший 11 исследований, целью которого было сравнение малообъемного полиэтиленгликоля (ПЭГ) в комбинации с аскорбиновой кислотой (АК) —«МОВИПРЕП»®— и ПЭГ стандартного объема(4 л)в качестве препаратов для подготовки кишечника к колоноскопии. Метаанализ выявил, что частота нежелательных явлений — рвоты и тошноты — на фоне подготовки малообъемным ПЭГ в комбинации с АК по сравнению с ПЭГ стандартного объема была ниже. Согласно воронкообразному графику значимых систематических ошибок не выявлено. Таким образом, малообъемный ПЭГ в комбинации с АК не менее эффективен для очистки кишечника в качестве средства подготовки кишечника к колоноскопии, более приемлем для пациентов и характеризуется меньшей частотой нежелательных явлений по сравнению с ПЭГ стандартного объема [12]. В исследовании 2015 года, посвященном сравнению эффективности и безопасности применения комбинированного двухлитрового препарата ПЭГ с раствором электролитов и АК («МОВИПРЕП»®, Norgine) и препарата на основе пикосульфата натрия с цитратом магния («ПИКОПРЕП»®), показана более высокая эффективность первого для выявления полипов правых отделов толстой кишки и одинаковая эффективность для выявления злокачественных новообразований [11]. Таким образом, для подготовки пациентов с синдромом Линча к скрининговым колоноскопиям следует рассматривать использование малообъемного препарата полиэтиленгликоля с раствором электролитов и АК («МОВИПРЕП»®, Norgine) в сплит-дозе или одноэтапно в день исследования. Схемы подготовки в режиме приема всего объема для очистки кишечника накануне вечером использоваться не должны в связи с неудовлетворительными результатами подготовки правых отделов толстой кишки, что отражено в рекомендациях Европейского общества гастроинтестинальной эндоскопии (European Society of Gastrointestinal Endoscopy) [13]

Для хирургического лечения пациентов с САП, имеющих до 20 полипов, возможно применение эндоскопических методов удаления.  В случае невозможности удаления всех полипов или развития колоректального рака больным с САП проводится оперативное лечение в объеме колэктомии или колпроктэктомии с формированием илеоректоанастомоза (илеоанального анастомоза) или постоянной илеостомы. Сроки и объем профилактического хирургического лечения продолжают обсуждаться. Считается возможным сохранение части прямой кишки после выполнения санационной резекции полипов. При этом сохраняется высокая вероятность развития метахронного рака культи прямой кишки (3,9% через 10 лет, и 25,8% через 25 лет). [1-6]

Эндоскопическое исследование верхних отделов желудочно-кишечного тракта начинают проводить с 25-30 лет и в зависимости от клинических проявлений повторяют через 2-3 года до 50-летнего возраста. У пациентов после профилактической колэктомии рак двенадцатиперстной кишки является лидирующей причиной смертности. Рак двенадцатиперстной кишки в 50% случаев развивается в парафатеральной зоне или ампуле большого дуоденального сосочка, что сопровождается панкреатитом и билиарной гипертензией.  Таким образом пациентам с САП показана дуоденоскопия аппаратом с боковой оптикой. Частота развития полипов двенадцатиперстной кишки составляет 50-90%.  Для оценки тяжести полипоза двенадцатиперстной кишки используется классификация Шпигельмана (Spigelman A.D. et al., 1989), согласно которой пациенту начисляются баллы за количество полипов, их размеры и гистологическое строение, потом баллы суммируются и выставляется стадия полипоза. (Таблица 3)

Таблица 3. Классификация тяжести полипоза двенадцатиперстной кишки по Шпигельману.

У 80% пациентов согласно данной классификации выявлялась 1-3 стадии поражения, у 20% — 4 стадия. Риск развития рака двенадцатиперстной кишки наиболее высок у пациентов с 4 стадией поражения по Шпигельману. Схожие данные были получены в скандинавско-голландских и британских исследованиях. Риск развития рака двенадцатиперстной кишки у всех пациентов с САТК составляет 4,5%.  При этом риск малигнизации у больных с 3-4 стадией по классификации Шпигельмана существенно выше (7-36%) Идентификация такого рода пациентов крайне важна, поскольку позволит выявлять возможное озлокачествление на раннем этапе. При этом случаи развития рака двенадцатиперстной кишки у больных до 30 лет крайне редки. Если у пациента при эзофагогастродуоденоскопии определяется 1 стадия заболевания по классификации Шпигельмана, ему необходимо выполнение повторного эндоскопического исследования через 2-3 года, при 2 стадии – через 1-3 года, при 3 стадии – Через 6-12 месяцев, при 4 стадии необходима оценка возможности хирургического лечения.

В 1,6% случаев у больных с САП развиваются гепатобластомы. Преимущественно они встречаются у мальчиков, имеющих мутации в 5´-начале гена APC в первые 5 лет жизни.

Для исключения гепатобластомы у детей проводится анализ уровня α-фетопротеина и ультразвуковое исследование органов брюшной полости в возрасте от 2 лет до 10 лет с кратностью 1 раз в 6 месяцев. У некоторых пациентов с САП риск развития гепатобластомы может сохраняться до 15 лет. Указание на гепатобластому у одного из членов семьи служит поводом для обследования пациента с 6месячного возраста с генетическим тестированием.

Обследование головного мозга следует начинать в возрасте 2 лет.

Примерно у 10-15% больных с САП могут развиваться десмоидные опухоли (десмомы). К факторам риска развития этих опухолей относятся абдоминальные хирургические вмешательства, семейный анамнез десмом, локализация мутации в гене APC после 1444 кодона.  В отличие от большинства спорадических десмом, опухоли у пациентов с САП чаще всего локализуются в брюшной стенке или внутрибрюшинно. Десмомы могут быть диагностированы с помощью компьютерной томографии или МРТ. Последняя процедура также позволяет выяснить информацию об агрессивности опухоли. Кроме того, десмомы могут обнаруживаться случайно у пациентов, требующих дальнейшего хирургического вмешательства. Лечение десмоидных опухолей является комплексным и включает использование нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС) и/или антиэстрогенов, а также химио- и лучевую терапию, и их хирургическое удаление. При этом встречаются единичные клинические наблюдения, которые описывают спонтанную регрессию десмоидных опухолей у пациентов с САП при отсутствии какого-либо лечения. Кожные фибромы, эпидермоидные кисты, остеомы черепа, аномалии роста зубов не нуждаются в активном лечении. [2.3]

MUTYH-ассоциированный полипоз наследуется аутосомно-рецессивно.  Отличается более доброкачественным течением, развитие колоректального рака отмечается в более позднем возрасте. Полипы желудка и двенадцатиперстной кишки наблюдаются у 11-17% пациентов. Риск развития рака двенадцатиперстной кишки равен 4%, имеется статистически незначимая тенденция к увеличению риска рака желудка. В качестве клинического мониторинга всем носителям мутаций в гене MUTYH показано выполнение эндоскопического обследования начиная с возраста 25 лет каждые 1-2 года, а также проведение эзофагогастродуоденоскопии с возраста 30 лет каждые 1-3 года. При этом выполнение оперативного вмешательства в виде профилактической колэктомии показано тем больным, у которых невозможно эндоскопически удалить все развившиеся аденоматозные полипы [3,5,9].

По сравнению с общей популяцией, пациенты с MUTYH-мутациями имеют почти удвоенный риск внекишечных злокачественных новообразований, включая рак яичников, мочевого пузыря, кожи и, возможно, рака молочной железы. Однако, исходя из спектра раковых заболеваний и относительно позднего возраста начала, интенсивные меры по эпиднадзору за злокачественными новообразованиями внекишечного типа не рекомендуется.[5,9]

Членам семей с САП, у которых не выявлена мутация в гене APC или MUTYH, проводится скрининг по рекомендациям для общей популяции. [1-3,5,6].

Выводы.

Семейный аденоматозный полипоз толстой кишки — аутосомно-доминантное заболевание, причиной которого является герминальная мутация гена APC  (adenomatous polyposis coli), приводящая к развитию множества (>100) тубулярных и тубулярно-ворсинчатых аденом  в толстой кишке с микроаденомами между ними и их 100%-ной прогрессии в колоректальный рак в молодом возрасте. Колоректальный рак, ассоциированный с САП составляет 1% от всех случаев колоректального рака. САП входит в группу генетически обусловленных мультиопухолевых синдромов, которые представляют собой отдельную группу заболеваний, характеризующихся развитием неоплазий желудочно-кишечного тракта с высоким риском развития онкозаболеваний, в том числе и внекишечной локализации, среди которых встречаются опухоли двенадцатиперстной кишки, щитовидной железы, десмоидные опухоли, гепатобластома и гепатоцеллюлярный рак, опухоли мозга и рак желудка. Диагноз основан на выявлении множественных аденом толстой кишки. Для подготовки к колоноскопии возможно использовать малолитражный ПЭГ с раствором электролитов и АК. Пациенты должны быть направлены на медико-генетическое консультирование. Риск развития как фенотипической формы САП, так и внекишечные проявления возможно предположить по локализации мутации в гене APC. В зависимости от этого членам семей с САП могут быть предложены индивидуальные программы скрининга.

Список литературы.

1. Казубская Т.П., Белев Н.Ф., Козлова В.М. , Тамразов Р.И., Филиппова М.Г., Ермилова В.Д. , Трофимов Е.И., Кондратьева Т.Т. Наследственные синдромы, ассоциированные с полипами и развитием злокачественных опухолей у детей/ Онкопедиатрия 2015;2(4):384-395. DOI: 10.15690/onco.v2.i4.1465 КиберЛенинка: https://cyberleninka.ru/article/n/nasledstvennye-sindromy-assotsiirovannye-s-polipami-i-razvitiem-zlokachestvennyh-opuholey-u-detey
2. Казубская Т. П.,. Козлова В. М, Филиппова М. Г.,  Трофимов Е. И.,  Белев Н. Ф., Соколова И. Н., Тамразов Р. И., Павловская А. И., Кондратьева Т. Т., Русинова Г. Г., Вязовская Н. С., Азизова Т. В., Ревина В. С., Глазкова И. В., Генерозов Э. В., Захаржевская Н. Б., Гурьянов М. Ю., Белосохов М. В., Осовец Редкие наследственные синдромы, ассоциированные с полипозом и развитием злокачественных опухолей/ Архив патологии. 2016;78(2): 10-18. DOI:17116/patol201678210-18:
3. Цуканов С.А. Стратегия комплексного молекулярно-генетического изучения наследственных форм колоректального рака у российских пациентов/автореф. дисс. на соискание степени д.м.н. М:2017г.
4. Aihara H¹, Kumar N, Thompson CC. Diagnosis, surveillance, and treatment strategies for familial adenomatous polyposis: rationale and update. Eur J Gastroenterol Hepatol.2014 Mar;26(3):255-62. doi: 10.1097/MEG.0000000000000010.
5. Brosens LA¹, Offerhaus GJ², Giardiello FM³. Hereditary Colorectal Cancer: Genetics and Screening. Surg Clin North Am.2015 Oct;95(5):1067-80. doi: 10.1016/j.suc.2015.05.004. Epub 2015 Jun 16.
6. Campos FG¹, Martinez CAR², Bustamante Lopez LA¹, Kanno DT³, Nahas SC¹, Cecconello I¹. Advanced duodenal neoplasia and carcinoma in familial adenomatous polyposis: outcomes of surgical management. J Gastrointest Oncol.2017 Oct;8(5):877-884. doi: 10.21037/jgo.2017.09.03.
7. Half E¹, Bercovich D, Rozen P. Familial adenomatous polyposis. Orphanet J Rare Dis.2009 Oct 12;4:22. doi: 10.1186/1750-1172-4-22.
8. Mirinezhad SK¹, Mousavi F, Baghri M, Sepehri B, Ghavidel A, Ghojazadeh M, Somi MH. Congenital Hypertrophy of Retinal Pigment Epithelium for Diagnosis of Familial Adenomatous Polyposis — the First FAP registry in Iran Asian Pac J Cancer Prev.2018 Jan 27;19(1):167-169.
9. Nielsen M¹, Lynch H², Infante E³, Brand R³. MUTYH-Associated Polyposis. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Stephens K, Amemiya A, editors. GeneReviews^®[Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018.
   2012 Oct 4 [updated 2015 Sep 24].
10. Smud D¹, Augustin G, Kekez T, Kinda E, Majerovic M, Jelincic Z. Gardner’s syndrome: genetic testing and colonoscopy are indicated in adolescents and young adults with cranial osteomas: a case report. World J Gastroenterol.2007 Jul 28;13(28):3900-3. doi:  3748/wjg.v13.i28.3900
11. Pohl J., Halphen M., KloessH.R., FischbachW. Impact of the Quality of Bowel Cleansing on the Efficacy of Colonic Cancer Screening: A Prospective, Randomized, Blinded Study.PLoS One. 2015. May 7;10 (5):e0126067. DOI:10.1371/journal.pone.0126067.
12. Xie Q., Chen L., Zhao F., Zhou X., Huang P., et al. (2014) A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials of Low-Volume Polyethylene Glycol plus Ascorbic Acid versus Standard-Volume Polyethylene Glycol Solution as Bowel Preparations for Colonoscopy. PLoS One.9 (6): e99092. DOI:10.1371/ journal.pone.0099092.
13. Hassan C., Bretthauer V., Kaminski M.F.,Polkowski M., Rembacken B., Saunders B., Benamouzig R., Holme O.,Green G., Kuiper T., Marmo R., Omar M., Petruzziello L., Spada C., Zullo A., Dumonceau J.M. Bowel preparation for colonoscopy: European Societyof Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Guideline. Endoscopy. 2013; 45: 142–150. DOI: 10.1055/s-0032-1326186.